Primele menţiuni privind existenţa unui muzeu la Mediaş datează din a doua jumătate a secolului al XIX-lea, când sunt menţionate descoperiri arheologice din zonă, care şi-au găsit locul în cadrul expoziţiilor acestuia – secure dublă, celt din bronz, tezaur de monede romane şi de podoabe dacice.
La baza constituirii patrimoniului, care a început încă din anul 1835, a stat activitatea unor medieşeni entuziaşti ca dr. Daniel Gotllieb Scheindt, prof. Carol Römer, prof. Ludovic Leutchaft, prof. Hermann Jekeli, farmacistul Fritz Auner care au adus în colecţiile muzeului aproximativ 1000 de piese. După 1950 în patrimoniul Muzeului au intrat prin donaţii, achiziţii, cercetări de teren sau transferuri de la alte muzee : colecţia Gheorghe Cernea, o colecţie de carte veche, unelte neolitice, tezaure dacice de podoabe şi tezaure monetare romane şi greceşti, colecţia filialei din Biertan. În decursul deceniului 7 al secolului XX, la acestea se adaugă multe alte obiecte: fotografii, diapozitive, tablouri, descoperiri arheologice, piese de port popular etc, ajungându-se în anul 1999 la cifra de 27.052 bunuri culturale.
La finele secolului trecut, patrimoniul s-a îmbogăţit cu câteva colecţii de păsări şi insecte, în special fluturi, cea mai recentă fiind din primăvara anului 2010: colecţia de lepidoptere donată de medieşanul Szucs Oliveriu.
Primul spaţiu în care au fost expuse colecţiile muzeului în sec. al XIX şi începutul sec. al XX-lea, era o locuinţă pusă la dispoziţie de consistoriul Bisericii Evanghelice, apoi acestea au fost mutate în trei încăperi din clădirea vechiului liceu german. Muzeul s-a numit “Museum Alt-Mediasch“ şi a fost organizat şi amenajat de farmacistul Fritz Auner.
Din anul 1949 fondul muzeului a fost transferat în clădirea fostului “ Ateneu Popular“, împreună cu biblioteca orăşenească , orchestra semi-simfonică şi taraful oraşului. Începând cu acest an, muzeul a devenit o instituţie de stat şi s-a numit Muzeul Raional “Nicolae Bălcescu”, denumire purtată până la reorganizarea administrativă din anul 1967, când va primi titulatura de Muzeul Municipal Mediaş. Ulterior, la sfârşitul anului 1969, instituţia s-a mutat în clădirea fostei Mănăstiri Franciscane situată pe Str. M. Viteazu, nr. 46, locaţie unde se află şi în prezent.
De-a lungul timpului Muzeul din Mediaş a avut mai multe filiale:
1. Muzeul “ILIE PINTILIE” din Biertan, a funcţionat între anii 1951- 1960
2. Expoziţia amenajată în TURNUL AURARILOR între anii 1962-1990
3. Expoziţia amenajată în TURNUL PIETRARLOR între anii 1965-1990
Case memoriale care au funcţionat ca secţii ale muzeului:
1. Casa Memorială “Hermann Oberth“, înfiinţată în anul 1988 a funcţionat ca secţie a muzeului până în 1994, când a trecut în subordinea Muzeului Aviaţiei
2. Casa Memorială “Stephan Ludwig Roth” înfiinţată în anul 1969, pe strada J. Honterus nr. 10, care funcţionează cu acelaşi statut şi în prezent.